Ο Λιούις γεννήθηκε το 1935 σε μια φτωχή αγροτική οικογένεια στη Λουιζιάνα. Οι δικοί του στερήθηκαν πολλά για να μπορέσουν να τον βοηθήσουν να δείξει το ταλέντο του στη μουσική. Εβαλαν σε υποθήκη το σπίτι τους, για να μπορέσουν να αγοράσουν το πρώτο του πιάνο. Οταν ήταν έφηβος τον έδιωξαν από ευαγγελική σχολή, επειδή ερμήνευσε ένα κομμάτι με τρόπο που θεωρήθηκε ασεβής. Και έτσι πραγματοποίησε την πρώτη του εμφάνιση σε ηλικία 14 ετών.
Κάποιες από τις πρώτες του ηχογραφήσεις τις έκανε με τους Ελβις Πρίσλεϊ, Τζόνι Κας και Καρλ Πέρκινς. Επιτυχίες όπως το «Great Balls of Fire» τον κατέστησαν θρύλο της ροκ μουσικής, ενώ στη συνέχεια μεταπήδησε και στην κάντρι. Το 1986 ήταν ένας από τους πρώτους δέκα που μπήκαν στο Rock'n'Roll Hall of Fame, ενώ άφησε πίσω του 40 άλμπουμ.
Ο Μπομπ Ντίλαν τον αποχαιρέτησε σε συναυλία του ερμηνεύοντας το «I Can't Seem To Say Goodbye» και τονίζοντας πως «θα ζει για πάντα. Ολοι το ξέρουμε αυτό...».