Ο Στέλιος Καζαντζίδης γεννήθηκε τον Αύγουστο του 1931 στην εργατούπολη της Νέας Ιωνίας και από τα χρόνια της εφηβείας του, όταν ορφάνεψε από πατέρα, ξεκίνησε τον δύσκολο αγώνα της επιβίωσης, κάνοντας μια σειρά από δουλειές για να ζήσει τη μητέρα του και τον νεογέννητο αδελφό του: Αχθοφόρος και μικροπωλητής στις αγορές και, λίγο αργότερα, κάτω από αντίξοες συνθήκες σε οικοδομές και εργοστάσια της Ν. Ιωνίας... Σε ένα τέτοιο εργοστάσιο, το αφεντικό τού δώρισε μια κιθάρα, στην οποία άρχισε να μαθαίνει τραγούδια, ενώ ένας περαστικός που τον άκουσε να τραγουδάει του πρότεινε να τραγουδήσει στην ταβέρνα του. Κάπως έτσι, από το 1950 ξεκινάει η καριέρα του.
Εργατόπαιδο κι ο ίδιος από μικρός, τραγούδησε μοναδικά τον μόχθο του εργάτη, τον καημό και τον θυμό του μετανάστη, την αγωνία και τους πόθους των απλών ανθρώπων. Στην 50χρονη πορεία του, ερμήνευσε τραγούδια όλων των μεγάλων δημιουργών: Τσιτσάνη, Παπαϊωάννου, Χιώτη, Μητσάκη, Καλδάρα, Παπαγιαννοπούλου, Δερβενιώτη, Βίρβου, Κολοκοτρώνη, Καραπατάκη, Μπακάλη κ.ά., ενώ έγραψε και δικά του τραγούδια, όπως το διαχρονικό «Δυο πόρτες έχει η ζωή»...
Από τα μέσα της δεκαετίας του '50 συνεργάζεται με την Μαρινέλλα, με την οποία καθιέρωσε ένα νέο στιλ στο πάλκο και τη δισκογραφία, που τον φέρνει στο προσκήνιο του τραγουδιού, τον κάνει να ξεχωρίζει για το μέταλλο και το βάθος της φωνής του, τον λυγμό στην ερμηνεία του. Τραγουδούν σε δίσκους, κέντρα, θέατρα, στην Ελλάδα και το εξωτερικό με μεγάλη επιτυχία.
Σταθμοί στην πορεία του Στέλιου Καζαντζίδη υπήρξαν επίσης οι συνεργασίες του με τους «έντεχνους» δημιουργούς. Μοναδικές είναι οι ερμηνείες του σε τραγούδια όπως το «Δεν θέλω να μου δέσετε τα μάτια» από την «Καταχνιά» του Χρήστου Λεοντή, στην «Πολιτεία» του Μίκη Θεοδωράκη, με τα αθάνατα «Βράχο βράχο», «Καημός», «Παράπονο», «Σαββατόβραδο», στις συνθέσεις του Μάνου Χατζιδάκι «Αθήνα», «Κυρ - Αντώνης», «Το πέλαγο είναι βαθύ», στο «Δε θα ξαναγαπήσω» του Μάνου Λοΐζου ή ο στιβαρός λαϊκός τόνος που δίνει στο «Στην Ελλάς του 2000» του Αντώνη Βαρδή κ.ά.
Από το 1965 ωστόσο έρχεται σε σύγκρουση με τους ανθρώπους της νύχτας και ο τρόπος διασκέδασης στα νυχτερινά μαγαζιά τον οδήγησε μακριά από τα κέντρα και κάθε δημόσια εμφάνιση. Παράλληλα βρέθηκε σε ανελέητη σύγκρουση με τις δισκογραφικές εταιρείες, οι οποίες εξαπέλυσαν εναντίον του μεθοδευμένη επίθεση, που τον κράτησε έξω από τα στούντιο για 11,5 χρόνια, στην πιο ώριμη περίοδο της καριέρας του. Επανήλθε το 1987 τραγουδώντας μεταξύ άλλων ποντιακά τραγούδια, παραπέμποντας στην καταγωγή του πατέρα του.