Ο Ν. Ζαχαριάδης επί 25 ολόκληρα χρόνια, υπήρξε Γενικός Γραμματέας της ΚΕ του ΚΚΕ. Αναδείχτηκε ΓΓ της ΚΕ του Κόμματος το 1931. Η διαδρομή του Ζαχαριάδη είναι συνυφασμένη με την πορεία του ΚΚΕ και του κινήματος, από τότε που ουσιαστικά το ΚΚΕ αρχίζει να ωριμάζει ως κόμμα μαρξιστικό - λενινιστικό, να αναπτύσσεται σε κόμμα μαζικό, και να εφαρμόζει, όσο μπορούσε, δημιουργικά την επιστημονική κοσμοθεωρία της εργατικής τάξης στην πολιτική του γραμμή, με βάση την ελληνική πραγματικότητα.

Ο Ν. Ζαχαριάδης είχε επίσης σημαντική συμβολή στην πολιτική γραμμή και τη μετέπειτα δράση του ΚΚΕ, από τη στρατιωτική εισβολή των Ιταλών στην Ελλάδα στο Β΄ Παγκόσμιο Πόλεμο και μετά έως το τέλος του εμφυλίου πολέμου. Το ιστορικό γράμμα του «προς το λαό της Ελλάδας», μέσα από τη Γενική Ασφάλεια - όπου τον κρατούσε το φασιστικό καθεστώς του Μεταξά - που σάλπιζε τον εθνικοαπελευθερωτικό αγώνα, όπως και τα άλλα που ακολούθησαν, ήταν αυτά που έβαλαν τη σφραγίδα τους στη μετέπειτα πορεία του αγώνα, που, στην Ιστορία, καταγράφτηκε ως Επος της Αντίστασης.

Μετά την ήττα του ΔΣΕ στον εμφύλιο πόλεμο, ο βασικός όγκος των δυνάμεών του πέρασε στις Λαϊκές Δημοκρατίες. Το λαϊκοεπαναστατικό κίνημα βρίσκεται σε υποχώρηση. Στην προσπάθεια να εκτιμηθούν τα 10 χρόνια αγώνα, 1940-1949, να βγουν συμπεράσματα για την ήττα, να χαραχτεί πολιτική στις νέες συνθήκες, εμφανίζονται μέσα στο Κόμμα οξύτατες διαφωνίες, γύρω από ζητήματα στρατηγικής και ταχτικής. Η διαπάλη οξύνεται λίγο πριν το 20ό Συνέδριο του ΚΚΣΕ, κάτω και από τις επιδράσεις των αλλαγών που συντελούνται στην ΕΣΣΔ και στο ΚΚΣΕ, μετά το θάνατο του Ι. Β. Στάλιν και ιδιαίτερα αμέσως μετά το 20ό Συνέδριο. Σ' αυτές τις συνθήκες στις 11 - 12 Μάρτη του 1956, συνέρχεται στη Ρουμανία η 6η πλατιά Ολομέλεια της ΚΕ του ΚΚΕ, ύστερα από πρόταση της «Διεθνούς Επιτροπής» που συγκροτήθηκε κατά τη διάρκεια του 20ού Συνεδρίου του ΚΚΣΕ, από τα 6 κομμουνιστικά κόμματα των χωρών όπου ζούσαν Ελληνες πολιτικοί πρόσφυγες. Η 6η Ολομέλεια αποφασίζει την καθαίρεση του Νίκου Ζαχαριάδη από τη θέση του Γενικού Γραμματέα της ΚΕ και από μέλος του ΠΓ. Σε λιγότερο από ένα χρόνο, στις 18 - 24 Φλεβάρη του 1957, συγκαλείται η 7η πλατιά Ολομέλεια της ΚΕ του ΚΚΕ, όπου ο Ζαχαριάδης καθαιρείται τελικά και από μέλος της ΚΕ και διαγράφεται από το Κόμμα. Αρχικά δουλεύει σε δασαρχείο στο Μποροβιτσί ενώ αργότερα, στέλνεται στο Σοργκούτ της Σιβηρίας όπου έμεινε μέχρι το τέλος της ζωής του. Εθεσε ο ίδιος τραγικό τέλος στη ζωή του την 1η Αυγούστου 1973.

Ο Νίκος Ζαχαριάδης έμεινε πιστός στο ΚΚΕ και στην ΕΣΣΔ. Υπήρξε αταλάντευτα κομμουνιστής, παρά τα λάθη και τις αδυναμίες του, παρά τις πικρίες του. Στο τελευταίο γράμμα του, τρεις μέρες πριν το θάνατό του, στις 28 Ιούλη του 1973, προς την καθοδήγηση του ΚΚΕ, υπογραμμίζει: «Το ΚΚΕ ήταν και παραμένει το κόμμα μου και κανένας δεν μπορεί να το χτυπήσει και να το λερώσει χρησιμοποιώντας το όνομά μου... Το Κουκουέδικο πέρασε πολλές αντάρες και μπόρες, όμως να το ξεριζώσει κανένας δεν μπόρεσε, γιατί αυτό θα σήμαινε να ξεριζώσει τον ίδιο το λαό. Παρόλες τις δοκιμασίες που τό 'δερναν και το δέρνουν, το ΚΚΕ είναι αθάνατο. Το γράμμα αυτό το γράφω για να βουλώσω το στόμα σε όλους αυτούς που θα βάλουν τώρα τις φωνές. Με το ΚΚΕ δεν είχα ούτε έχω ανοιχτούς λογαριασμούς. Ούτε μπορούσα ποτέ νά 'χω. Απ' όλη μου την ψυχή εύχομαι σ' αυτούς που φορτώθηκαν το πολύ δύσκολο έργο να ξαναστήσουν το Κουκουέδικο στα πόδια του, να πετύχουν απόλυτα και ολοκληρωτικά».