Ο Κάρολος Παπούλιας γεννήθηκε στα Ιωάννινα το 1929. Σπούδασε νομικά στα Πανεπιστήμια Αθηνών και Μονάχου και έκανε διδακτορικό στο Πανεπιστήμιο της Κολωνίας. Είναι έγγαμος με τη Μαρία Πάνου και έχει τρεις κόρες.

Εχει διατελέσει υπουργός Εξωτερικών τις περιόδους από 26/7/1985 έως 2/7/1989 και από 13/10/1993 έως 22/1/1996. Υπηρέτησε επίσης κατά διαστήματα ως υφυπουργός Εξωτερικών και αναπληρωτής υπουργός Εθνικής Αμυνας. Εξελέγη βουλευτής Ιωαννίνων του ΠΑΣΟΚ από το 1977 έως το 2004.

Το 1967, ένα μήνα μετά την επιβολή της δικτατορίας των συνταγματαρχών, βρισκόταν στη Γερμανία, όπου πρωτοστάτησε στην ίδρυση της αντιστασιακής οργάνωσης «Σοσιαλιστική Δημοκρατική Ενωση Εξωτερικού», ενώ συνεργαζόταν τακτικά στην ελληνική εκπομπή της Deutsche Welle. Το 1974 εντάχθηκε στο ΠΑΣΟΚ και έγινε μέλος της Κεντρικής Επιτροπής του Κινήματος. Το 1977, εξελέγη για πρώτη φορά βουλευτής με το ψηφοδέλτιο του ΠΑΣΟΚ στην εκλογική περιφέρεια Ιωαννίνων. Το 1981, ανέλαβε για πρώτη φορά κυβερνητικό αξίωμα ως υφυπουργός Εξωτερικών και έκτοτε συμμετείχε ανελλιπώς στη διαμόρφωση της εξωτερικής πολιτικής των κυβερνήσεων του Ανδρέα Παπανδρέου. Στις 30 Ιουλίου 1989, εξελέγη από την κοινοβουλευτική ομάδα του ΠΑΣΟΚ γραμματέας στον Κοινοβουλευτικό Τομέα Εργασίας του υπουργείου Εξωτερικών. Το Νοέμβρη του ίδιου χρόνου συμμετείχε στην οικουμενική κυβέρνηση του Ξενοφώντα Ζολώτα ως αναπληρωτής υπουργός Εθνικής Αμυνας. Μετά τις εκλογές του 1996, ανέλαβε επικεφαλής της ελληνικής κοινοβουλευτικής αντιπροσωπείας στον ΟΑΣΕ (Οργανισμός για την Ασφάλεια και τη Συνεργασία στην Ευρώπη). Το Μάρτη του 1999, στο 5ο Συνέδριο του Κινήματος, εξελέγη εκ νέου μέλος της ΚΕ. Τον Ιούνιο του ίδιου χρόνου, εξελέγη πρόεδρος της Διαρκούς Επιτροπής Εξωτερικών Υποθέσεων και Αμυνας της Βουλής. Το Νοέμβρη του 2001, το 2002 και τον Οκτώβρη του 2003, επανεξελέγη πρόεδρος της Διαρκούς Κοινοβουλευτικής Επιτροπής Εθνικής Αμυνας και Εξωτερικών Υποθέσεων της Βουλής.